Tadalafil: un tratament nou pentru disfuncția erectilă

Tadalafil, un inhibitor potent, selectiv și reversibil al fosfodiesterazei de tip 5

Tadalafil, un inhibitor potent, selectiv și reversibil al fosfodiesterazei de tip 5, aflat în evaluare ca terapie orală pentru disfuncția erectilă, are un timp de atingere a concentrației maxime de 2 ore și un timp de înjumătățire de 17,5 ore. Expunerea sistemică la tadalafil nu a fost semnificativ modificată de vârstă sau diabet. Alimentele nu au influențat rata și extinderea absorbției tadalafilului, iar pacienților din studiile clinice cu tadalafil nu li s-au impus restricții privind consumul de alimente sau alcool. De asemenea, momentul administrării nu a avut un efect semnificativ asupra distribuției sistemice a tadalafilului.

Analizele integrate din cinci studii de fază III au demonstrat că tadalafil, în doze de 5 mg până la 20 mg, a îmbunătățit semnificativ funcția erectilă (comparativ cu placebo) prin toate măsurile de eficacitate. În studiile de fază III, tadalafil s-a dovedit sigur și bine tolerat, cu cefaleea și dispepsia fiind cele mai frecvente efecte adverse. În plus, într-un studiu separat pe pacienți cu disfuncție erectilă și diabet, tadalafil 10 mg și 20 mg a îmbunătățit semnificativ toate măsurile de eficacitate comparativ cu placebo.

Eur Heart J Supplements 2002; 4 (Suppl H): H24–H31 © 2002 The European Society of Cardiology

Cuvinte-cheie: Diabet, eficacitate, disfuncție erectilă, farmacodinamie, farmacocinetică, siguranță, tadalafil.

Contact: François Giuliano, MD, PhD, Departamentul de Urologie, CHU de Bicêtre, 78 rue du Général Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre Cedex, Franța.

Metabolizare

Datele metabolice in vitro au sugerat că tadalafil este metabolizat în principal prin intermediul căii citocromului P450 3A4 (CYP3A4) în ficat (Lilly ICOS LLC, date interne). Aceste descoperiri in vitro au justificat o investigație clinică asupra efectului tadalafilului asupra activității CYP3A4. Aceasta a fost evaluată examinând modul în care tadalafil afectează metabolizarea lovastatinei, un substrat al CYP3A4. În studiile pe voluntari sănătoși, tadalafil, la concentrații terapeutice, nu a avut efect asupra metabolizării lovastatinei, indicând că tadalafilul nu inhibă și nici nu induce calea CYP3A4.

De asemenea, efectele unui inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazol) și ale unui inductor potent al CYP3A4 (rifampicină) asupra farmacocineticii tadalafilului au fost examinate într-un studiu clinic de fază I (Lilly ICOS LLC, date interne). La voluntarii sănătoși, aria de sub curbă (AUC) a concentrației tadalafilului în funcție de timp a crescut cu 107% când tadalafilul a fost administrat împreună cu ketoconazol. În schimb, administrarea concomitentă de rifampicină a redus AUC pentru tadalafil cu 88%. Aceste rezultate sugerează că tadalafilul este metabolizat în principal prin calea CYP3A4, confirmând descoperirile in vitro.

Factori intrinseci și extrinseci

Mai multe studii farmacocinetice convenționale au investigat efectele factorilor intrinseci (vârsta și diabetul) și extrinseci (momentul dozei, alcoolul și alimentele) asupra farmacocineticii tadalafilului. Expunerea sistemică la tadalafil 10 mg a fost cu 25% mai mare la vârstnici decât la tineri, indicând o ușoară reducere a clearance-ului odată cu vârsta, dar acest lucru nu a fost considerat semnificativ clinic.

Similar, expunerea sistemică la tadalafil, măsurată prin aria de sub curbă, a scăzut cu 19% la subiecții cu diabet, dar această modificare nu a fost statistic sau clinic semnificativă și nu necesită ajustări ale dozei.

Studiile privind factorii extrinseci au arătat că administrarea alimentelor înainte de tadalafil nu a influențat rata și extinderea absorbției acestuia. Administrarea tadalafilului cu 2 ore înainte de consumul de alcool nu a afectat expunerea sistemică la alcool, iar interacțiunile farmacodinamice între tadalafil și alcool nu au fost observate. De asemenea, momentul administrării tadalafilului (dimineața vs. seara) nu a influențat distribuția sistemică a acestuia.

În studiile controlate randomizate care implică tadalafil, efectele tratamentului asupra funcției erectile au fost evaluate utilizând chestionarul International Index of Erectile Function (IIEF), jurnalele Sexual Encounter Profile (SEP) și o întrebare de evaluare globală (Global Assessment Question, GAQ).

Chestionarul IIEF este un instrument autoadministrat, cu 15 întrebări de rememorare, care abordează cinci domenii ale funcționării sexuale pe o perioadă specificată: funcția erectilă, funcția orgasmică, dorința sexuală, satisfacția în timpul actului sexual și satisfacția generală. Fiecare întrebare oferă opțiuni de răspuns de la 0 ("fără activitate sexuală/nu a încercat actul sexual") până la 5 ("aproape întotdeauna/întotdeauna" sau "nu a fost dificil"), scorurile mai mari indicând o funcționare sexuală mai bună.

Domeniul funcției erectile din IIEF conține șase întrebări similare privind obținerea și menținerea erecției, frecvența penetrării, menținerea erecției după penetrare, menținerea erecției până la finalizarea actului sexual și încrederea în obținerea și menținerea erecției. Scorul maxim în acest domeniu este 30.

Pacienții au completat și jurnale SEP, care au permis unuia sau ambilor parteneri sexuali să evalueze aspecte ale activității sexuale prin răspunsuri "da"/"nu". De asemenea, întrebarea globală GAQ a fost utilizată pentru a evalua eficacitatea tratamentului pe parcursul unui interval specific de studiu, întrebarea fiind: „Tratamentul pe care l-ați urmat v-a îmbunătățit erecțiile?” cu răspuns simplu "da"/"nu".

Siguranță

La fiecare vizită, au fost monitorizate evenimentele adverse, s-au măsurat semnele vitale și s-au efectuat teste clinice de laborator (biochimie serică, hematologie, analiză urinară). Electrocardiogramele, istoricul medical și examinările fizice au fost efectuate în etapa de screening și/sau la finalizarea studiului sau la întreruperea prematură.

Studiile au respectat Declarația de la Helsinki. Protocoalele de studiu și documentele de consimțământ informat au fost revizuite și aprobate de comitetele de etică, iar pacienții și partenerii lor au oferit consimțământ scris informat.

Siguranță și eficacitate integrate

Un total de 1112 pacienți au fost înscriși în cinci studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele, desfășurate în 74 de centre de studiu la nivel mondial. În vizita de screening, au fost evaluate istoricul medical, examinarea fizică și testele de siguranță în laborator, inclusiv electrocardiograma.

Pacienții care au încercat de cel puțin patru ori să aibă un act sexual în timpul unei perioade de rulare fără tratament au fost alocați aleatoriu pentru a primi placebo (n = 308) sau tadalafil în doze fixe de 2,5 mg (n = 74), 5 mg (n = 151), 10 mg (n = 321) sau 20 mg (n = 258). Nu toate dozele au fost incluse în toate studiile. Pacienții au fost instruiți să-și administreze tratamentul după necesitate, înainte de activitatea sexuală, fără restricții privind momentul consumului de alimente sau alcool în raport cu administrarea medicamentului.

Pacienții au fost consultați la intervale de 4 săptămâni până la finalizarea studiului sau întreruperea timpurie din orice motiv. Au fost eligibili bărbați cu vârsta de 18 ani sau mai mult, care aveau un istoric de cel puțin 3 luni de disfuncție erectilă de severitate ușoară până la severă, de etiologie organică, psihogenică sau mixtă, și care erau într-o relație monogamă cu o parteneră de sex feminin.

Excluderi:

Pacienții care nu au reușit să obțină erecții după prostatectomie radicală sau intervenții chirurgicale pelvine, cei cu deformări peniene semnificative sau implanturi, precum și cei cu un istoric recent de accident vascular cerebral, traumă a măduvei spinării, boli cardiovasculare (angină instabilă, infarct miocardic, revascularizare miocardică în ultimele 90 de zile sau hipertensiune necontrolată), insuficiență renală sau hepatică semnificativă, au fost excluși. Bărbații care urmau tratamente cu nitrați, chimioterapie sau antiandrogeni au fost, de asemenea, excluși.

Evaluare

Efectele tadalafilului asupra funcției erectile au fost evaluate utilizând IIEF, jurnalele SEP și întrebarea globală GAQ. IIEF a fost administrat la începutul studiului și la intervale de 4 săptămâni după inițierea tratamentului. Pacienții au completat întrebările din jurnalul SEP după fiecare încercare sexuală pe parcursul studiului, iar GAQ a fost evaluată la finalul studiului sau la vizita de întrerupere.

t4uth-logo-purple